Wissenschaftler erforschen die Immunpathologie von COVID-19 – OI Canadian

In einer kürzlich veröffentlichten Rezension in Immunologische MedizinDie Forscher untersuchten das schwere akute respiratorische Syndrom Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) und Wirtsinteraktionen bei der Entwicklung der Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19).

Studien: Immununiversum von SARS-CoV-2. Bildnachweis: CROCOTHERY / Shutterstock

Hintergrund

Die COVID-19-Krankheit ist durch einen hyperinflammatorischen und hyperkoagulablen Zustand gekennzeichnet, der zu einer Lungenentzündung und einem schweren akuten respiratorischen Syndrom (SARS) führt, was die Morbidität und Mortalität bei COVID-19-Patienten erhöht.

Hyperinflammation ist auf die Überexpression mehrerer entzündungsfördernder Chemokine und Zytokine zurückzuführen – Interferone (IFN) I und III, Interleukine (IL) -1, 2, 6, 7, 10, 15, 17, 18, CC-Chemokine-Muster-Liganden (CCL) 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 20 und Chemokinrezeptoren. Hyperkoagulation tritt aufgrund einer Erhöhung von Fibrinogen, Prothrombin, D-Dimer, Faktor VIII, von-Willebrand-Faktor (vWF), Thrombozytenfaktor 4 (PF4) und Hyperreaktivität des Komplementsystems auf.

SARS-CoV-2 trifft auf mehrere immunologische Barrieren, wie z. B. Schleimhautsekrete aus den oberen Atemwegen, zu denen Anti-SARS-CoV-2-Antikörper und antivirale Proteine ​​gehören. Das Virus dringt dann in Lungengewebe ein und kann sich je nach Schweregrad der COVID-19-Infektion auf andere Organe ausbreiten.

Die Immunantwort auf SARS-CoV-2 beruht auf der angeborenen und adaptiven Immunität des Wirts. Dabei werden Signalkaskaden aktiviert, die antivirale Substanzen freisetzen und Immunzellen aktivieren. B-Zell- und T-Zell-Aktivierung [cluster of differentiation (CD8 and CD4)] erzeugt humorale/Antikörper-vermittelte bzw. zellvermittelte Immunantworten. Der Wechsel von der angeborenen Immunantwort zur adaptiven Immunantwort erfolgt durch Antigen-präsentierende Zellen (APCs) zu T-Lymphozyten.

Das Immunprofil von COVID-19 zeigt erhöhte Konzentrationen von Zytokinen, Granzymen, Perforinen, Neutrophilen, Monozyten (dendritische Zellen und Makrophagen) und verringerte Konzentrationen von Lymphozyten und Basophilen. Darüber hinaus gibt es eine Zunahme der T-Helfer-Antworten (Th 1,17) und der Th2-vermittelten humoralen B-Zell-Antworten mit beeinträchtigten Spiegeln regulatorischer T-Zellen. Humorale Immunantworten umfassen erhöhte sekretorische IgA (sIgA)-Antikörper und IgG- und IgM-Serokonversion in den frühen und späten Stadien von COVID-19. T-Zellen differenzieren sich auch zu Gedächtniszellen, um Reinfektionen zu bekämpfen.

SARS-CoV-2 und Wirtsinteraktionen

Die Herunterregulierung des Angiotensin-Converting-Enzyms 2 (ACE2) verändert das Gleichgewicht des Renin-Angiotensin-Systems (RAS) und anderer ACE2-verarbeiteter Substanzen wie Apelin und Bradykinin (BK), was zu einem Anstieg der Angiotensin II (Ang II)-Spiegel führt. ACE2 wird von mehreren Organen wie der Lunge (insbesondere Typ-II-Zellen des Alveolarepithels), dem Herzen, dem Darm, dem Gehirn, den Nieren und den Hoden exprimiert. Dies erklärt das Spektrum der klinischen Manifestationen, die bei Patienten mit schwerem COVID-19 beobachtet wurden.

Apelin (APLN) ist ein Ligand für den Apelin-Rezeptor (APJ) und das APLN-APJ-System reguliert RAS, erhöht die ACE2-Spiegel und erhöht die Produktion von schützenden Zytokinen. Reduzierte APLN-Spiegel sind mit dem Fortschreiten von COVID-19 verbunden. Im Gegensatz dazu sind erhöhte Histaminspiegel bei COVID-19 mit überschüssigen Zytokinen verbunden. Darüber hinaus regulieren auch die Aminopeptidasen 1 und 2 des endoplasmatischen Retikulums (ERAP1 und ERAP2) RAS, indem sie Ang II in Ang III und IV umwandeln, um entzündungshemmende Wirkungen zu erzielen.

Die Überexpression von BK bei COVID-19 wird durch das Kinin-Kallikrein-System (KKS) ausgelöst und führt zur Bildung des Peptids desArg 9-BK (DABK). ACE und ACE2 inaktivieren BK bzw. DABK. Erhöhte BK-Spiegel sind für Lungenödeme und klinischen Husten bei COVID-19-Patienten verantwortlich. DABK erhöht die Gefäßpermeabilität und Entzündungen.

Die Rezeptorbindungsdomäne (RBD) des SARS-CoV-2-Spike-Proteins (S) erfährt strukturelle Konformationsänderungen, die Bindungsregionen freilegen und dadurch die S-ACE2-Bindung erleichtern. SARS-CoV-2 bindet spezifisch an die N-terminale Domäne (NTD) von ACE2 zur viralen Fusion mit Wirtszellmembranen und öffnet so den Weg für den Gentransfer zum Wirt. Virale Ribonukleinsäure (RNA) baut sich zu Strukturproteinen zusammen und wird extrazellulär durch Exozytose freigesetzt, um in eine andere Wirtszelle einzudringen, und somit findet die virale Replikation weiter statt. Heparansulfat (HS) ist ein Co-Rezeptor, der die S-ACE2-Bindung verstärkt. Die Virusinvasion wird auch durch Integrine (z. B. β1-Integrine), Neuropilin-Rezeptor-1 (NRP-1) und CD147, CD209 und CD209L gefördert.

SARS-CoV-2 benötigt jedoch Proteasen wie Transmembran-Serinproteasen (TMPRSS2,4) und Furin, um S zu aktivieren. Wenn TMPRSS fehlt, wird virales S durch die Cathepsine L und B aktiviert. Nach der S-Spaltung gilt die „C-End-Regel“. Die (CendR)-Stelle des Virus interagiert mit NRP-1, um die Infektiosität von SARS-CoV-2 zu erhöhen. COVID-19-Anosmie könnte auf eine Überexpression von NRP-1 in olfaktorischen Epithelzellen zurückzuführen sein.

Disintegrin und Metalloprotease 17 (ADAM-17) regulieren die Spiegel von TNF-α, Wachstumsfaktoren, Zelladhäsionsmolekülen und Rezeptoren. Es löst ACE2 im löslichen Raum, um das Eindringen von Viren zu verhindern. Faktoren wie Toll-like-Rezeptoren (TLR) und Ang-II-Typ-I-Rezeptor (AT1) regulieren die ADAM-17-Expression.

Immunantworten und Signalkaskaden bei SARS-COV-2-Infektionen.

Die angeborene Immunität ist die erste Abwehr gegen SARS-CoV-2. Virale RNA und Proteine ​​fungieren als Pathogen-assoziierte molekulare Muster (PAMPs) und die entsprechenden Substanzen, die als Reaktion auf Zellschäden oder Stress sezerniert werden, fungieren als schadensassoziierte molekulare Muster (DAMPs). DAMPs werden durch Mustererkennungsrezeptoren (PRRs) wie TLR-2,3,4,7 identifiziert, die die Spiegel von TNF-α und IL-6 regulieren. In ähnlicher Weise begrenzt ein durch Retinsäure induzierbares Gen I (RIG-I) die virale Replikation durch Erfassen viraler RNA. Die IFN I- und III-Spiegel werden durch Melanom-Differenzierungs-assoziiertes Protein 5 (MDA5) und Labor für Genetik und Physiologie 2 (LGP2)-Moleküle reguliert, die bei Aktivierung von RIG-ähnlichen Rezeptoren (RLR) freigesetzt werden.

SARS-CoV-2 aktiviert das nukleotidbindende Oligomerisierungsdomänen-enthaltende Protein 1 (NOD1) und den Pyrindomänen-enthaltenden NOD-ähnlichen Rezeptor 3 (NLRP3), was zu einer durch Caspase 1 vermittelten Überexpression von IL-1β, 18 führt. Während PRR-vermittelt virale Erkennung werden Chemokine, Interferone und Zytokine zur viralen Eradikation sekretiert. PAMP-gekoppelte Rezeptoren interagieren mit dem myeloiden Differenzierungsprimärantwortprotein 88 (MyD88), das mit TLRs, Adapter-induzierbarem Interferon-b, das die TIR-Domäne (TRIF) enthält, und dem mitochondrialen antiviralen Signalprotein (MAVS) interagiert. Diese Proteine ​​aktivieren den NF-kb-Weg und die Interferon-regulatorischen Transkriptionsfaktoren (IRF 3 und 7) für die Produktion von Zytokinen.

IFNs aktivieren den Januskinase/Signaltransduktor und Aktivator der Transkription (JAK/STAT)-Signalweg und IFN-induzierte Gene (ISGs) für eine antivirale Wirkung. Open-Reading-Frame-Proteine ​​(ORFs 3a, 6 und 9b) hemmen die IFN-Expression und die STAT-Kerntranslokation, wodurch die ISG-Expression eingeschränkt wird.

Insgesamt hat diese Übersicht die Immunpathologie von COVID-19 aufgeklärt und mehrere immunologische Moleküle wie HS, TMPRSS2, IL6, DABK und TLR4 hervorgehoben, die als potenzielle Ziele für SARS-Therapeutika verwendet werden könnten. -CoV-2.

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