Wissenschaftler entdecken genetische Ursache von Lupus, einer chronischen Autoimmunerkrankung

Ein internationales Forscherteam hat eine Ursache der Autoimmun-Lupus-Krankheit in den DNA-Mutationen eines Gens identifiziert, das virale RNA wahrnimmt – Erkenntnisse, die zur Entwicklung neuer Behandlungen führen werden.

Derzeit gibt es keine Heilung für die chronische Autoimmunerkrankung, die Entzündungen in Organen und Gelenken verursacht und Bewegungen und die Haut beeinträchtigt – manchmal mit schwächenden Symptomen und Komplikationen, die tödlich sein können.

Lupus betrifft etwa eine Viertelmillion Menschen in den USA und Großbritannien, und die derzeitigen Behandlungen sind überwiegend Immunsuppressoren, die das Immunsystem herunterschalten, um die Symptome zu lindern.

Wissenschaftler berichteten jedoch kürzlich, dass sie die Sequenzierung des gesamten Genoms an der DNA eines spanischen Kindes namens Gabriela durchgeführt haben, bei dem im Alter von 7 Jahren schwerer Lupus diagnostiziert wurde. Ein solch schwerer Fall mit frühem Beginn der Symptome ist selten und weist auf eine einzelne genetische Ursache hin.

In ihrer Analyse veröffentlicht am 27.04 in Natur, berichten die Forscher, dass sie eine einzelne Punktmutation im TLR7-Gen gefunden haben. Durch Überweisungen aus den USA und dem Shanghai Renji Hospital in China identifizierten sie weitere Fälle von schwerem Lupus, bei denen dieses Gen ebenfalls mutiert war.

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Um zu bestätigen, dass die Mutation Lupus verursacht, verwendete das Team KRISPR Gen-Editierung, um es in Mäuse einzuführen. Diese Mäuse entwickelten die Krankheit weiter und zeigten ähnliche Symptome, was den Beweis erbrachte, dass die TLR7-Mutation die Ursache war. Das Mausmodell und die Mutation wurden von Gabriela, dem jungen Mädchen, das am Zentrum für personalisierte Immunologie der Australian National University behandelt wird, beide „kika“ genannt.

“Es war eine große Herausforderung, wirksame Behandlungen für Lupus zu finden, und die derzeit verwendeten Immunsuppressoren können schwerwiegende Nebenwirkungen haben und die Patienten anfälliger für Infektionen machen.” sagte Carola Vinuesaleitender Autor, Hauptforscher und Anführer des Neuen Labor für Autoimmunität am Francis Crick Institute, wo sie die Forschung fortsetzen wird. “In den letzten 60 Jahren wurde nur eine einzige neue Behandlung von der FDA zugelassen.”

“Dies ist das erste Mal, dass gezeigt wurde, dass eine TLR7-Mutation Lupus verursacht, was einen klaren Beweis dafür liefert, wie diese Krankheit auftreten kann.”

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Es könnte eine kleine Anzahl von Menschen mit Lupus sein, die Varianten in TLR7 selbst haben, aber viele Patienten haben Anzeichen einer Überaktivität im TLR7-Signalweg. Durch die Bestätigung eines kausalen Zusammenhangs zwischen der Genmutation und der Krankheit können Forscher mit der Entwicklung wirksamerer Behandlungen beginnen.

Die von den Forschern identifizierte Mutation bewirkt, dass das TLR7-Protein leichter an eine Nukleinsäurekomponente namens Guanosin bindet und aktiver wird. Dadurch wird die Empfindlichkeit der Immunzelle erhöht, wodurch gesundes Gewebe eher fälschlicherweise als fremd oder geschädigt erkannt und angegriffen wird.

Interessanterweise haben andere Studien gezeigt, dass Mutationen, die dazu führen, dass TLR7 weniger aktiv wird, mit einigen Fällen einer schweren COVID-19-Infektion in Verbindung gebracht werden, was „das empfindliche Gleichgewicht eines gesunden Immunsystems“ hervorhebt.

10x wahrscheinlicher bei Frauen

Die Arbeit kann auch helfen zu erklären, warum Lupus bei Frauen etwa 10-mal häufiger auftritt als bei Männern.

Da TLR7 auf dem X-Chromosom sitzt, haben Frauen zwei Kopien des Gens, während Männer eine haben. Normalerweise ist bei Frauen eines der X-Chromosomen inaktiv, aber in diesem Abschnitt des Chromosoms ist die Stummschaltung der zweiten Kopie oft unvollständig. Das bedeutet, dass Frauen mit einer Mutation in diesem Gen zwei funktionierende Kopien haben können.

„Die Identifizierung von TLR7 als Ursache von Lupus in diesem ungewöhnlich schweren Fall endete in einer diagnostischen Odyssee und bringt Hoffnung auf gezieltere Therapien für Gabriela und andere Lupuspatienten, die wahrscheinlich von dieser Entdeckung profitieren“, sagt Dr. Carmen de Lucas Collantes, Co-Autorin der Studie.

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Die Forscher arbeiten nun mit Pharmaunternehmen zusammen, um die Entwicklung oder Umnutzung bestehender Behandlungen zu erforschen, die auf das TLR7-Gen abzielen. Und sie hoffen, dass die Ausrichtung auf dieses Gen auch Patienten mit verwandten Erkrankungen wie rheumatoider Arthritis und Dermatomyositis helfen könnte, die zur gleichen großen Familie wie Lupus gehören.

Gabriela ist jetzt ein Teenager, der mit dem Forschungsteam in Kontakt bleibt, und äußerte die Hoffnung, dass die Entdeckung Menschen mit Lupus das Gefühl geben wird, dass sie ihren Kampf nicht alleine führen. „Hoffentlich kann die Forschung fortgesetzt werden und zu einer spezifischen Behandlung führen, von der so viele Lupus-Krieger profitieren können, die an dieser Krankheit leiden.“

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