Veränderungen der Gehirnkonnektivität bei Personen mit präklinischer Alzheimer-Krankheit

Zusammenfassung: Die Anhäufung von Amyloid-Beta- und Tau-Proteinen unterbricht die Verbindungen zwischen Gehirnregionen, die mit dem Gedächtnis verbunden sind, Jahre bevor Symptome der Alzheimer-Krankheit auftreten.

Quelle: Massengeneral

Eine neue Studie unter der Leitung von Forschern des Massachusetts General Hospital (MGH) zeigt die Auswirkungen einer frühen Akkumulation von Amyloid-β und Tau-Proteinen auf die Unterbrechung von Verbindungen zwischen Gehirnstrukturen, die für das Gedächtnis wichtig sind.

Diese unterbrochenen Verbindungen waren bereits vorhanden, bevor Anzeichen einer kognitiven Beeinträchtigung beobachtet wurden. Die Ergebnisse können zu Strategien führen, die helfen können, die Erkrankung frühzeitig zu erkennen.

Seit Jahren wissen Forscher, dass Amyloid-β- und Tau-Pathologien, die Kennzeichen von AD, den Tod von Neuronen – den am häufigsten vorkommenden Zellen des Gehirns – verursachen können, was schließlich zu Beeinträchtigungen und Demenz führt.

„Aber wir wussten nicht, wie die Verbindungen des Gehirns sehr früh im Krankheitsprozess auf die Anhäufung dieser Proteine ​​reagieren, sogar noch vor den Symptomen“, erklärt Yakeel Quiroz, PhD, leitender Autor des in der veröffentlichten Artikels Proceedings of the National Academy of Sciences. Quiroz ist Forscher in den Abteilungen für Psychiatrie und Neurologie und Direktor des MGH-Labors für Neurobildgebung bei familiärer Demenz und des multikulturellen Alzheimer-Präventionsprogramms.

Um mehr über dieses Phänomen zu erfahren, verwendeten Quiroz und Kollegen die Positronen-Emissions-Tomographie (PET) für Tau und Amyloid-β sowie die funktionelle Magnetresonanztomographie (fMRT), um zu untersuchen, wie AD-Pathologien mit der Konnektivität von Gehirnregionen und -netzwerken bei Individuen aus einem großen Zusammenhang zusammenhängen Familie mit mehr als 6.000 lebenden Mitgliedern mit AD-Prävalenz aus Antioquia, Kolumbien, Südamerika. Diejenigen, die die als Presenilin-1 E280A bekannte Mutation haben, entwickeln mit ziemlicher Sicherheit eine AD-Demenz, die normalerweise im Alter von 44 Jahren Anzeichen einer leichten kognitiven Beeinträchtigung (MCI) und im Alter von 49 Jahren eine Demenz zeigt.

Keine der untersuchten Personen hatte bisher irgendwelche kognitiven Symptome. Quiroz und ihre Kollegen haben im Laufe der Jahre eine einzigartige Beziehung zu dieser kolumbianischen Verwandtschaft aufgebaut und schließlich 2015 die COLBOS-Studie (Kolumbien: Boston) ins Leben gerufen, um mehr darüber zu erfahren, wie die Krankheit fortschreitet, bevor eine kognitive Beeinträchtigung auftritt, und um sensible Biomarker für die Vorhersage zu finden, wer dran ist hohes Risiko für Demenz.

Zuvor hatte dieses Forschungsteam gezeigt, dass diese Personen fast zwei Jahrzehnte vor Beginn der MCI hohe Amyloid-β-Spiegel und fast sechs Jahre vor Beginn der Tau-Pathologie aufwiesen. „Die Untersuchung dieser einzigartigen Population kann uns wirklich dabei helfen zu verstehen, wie Amyloid-β- und Tau-Pathologien die Kommunikation des Gehirns beeinflussen könnten, Jahre bevor Menschen an Demenz erkranken“, sagt Edmarie Guzmán-Vélez, Co-Erstautorin der Studie.

Das Team verwendete fMRT, um Regionen des Gehirns auf Voxelebene zu untersuchen, ähnlich wie Pixel, die 3D-Einheiten darstellen, die Millionen von Gehirnzellen umfassen, um die Konnektivität innerhalb und zwischen verschiedenen Netzwerken des Gehirns zu untersuchen. Sie erfuhren, dass Mutationsträger schon Jahre vor Beginn der kognitiven Beeinträchtigung in der Familie Verbindungsstörungen im Hauptgedächtnisnetzwerk des Gehirns zeigten.

Die Forscher entwickelten auch einen neuartigen mathematischen Ansatz, der sowohl fMRI als auch molekulare Bildgebung kombiniert, um klarer zu sehen, wann Gehirnregionen während des Krankheitsprozesses beginnen, sich zu trennen.

„Dieser mathematische Ansatz zeigte, wie die funktionelle Dyskonnektivität eines Gedächtnisnetzwerks durch frühe Stadien der Tau-Pathologie erklärt wurde“, sagt Ibai Diaz, Co-Erstautor der Arbeit.

Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass funktionelle Unterbrechungen offensichtlich sind, sobald sich Tau im Gehirn ansammelt und bevor eine Hirnatrophie, ein Zeichen der Neurodegeneration, erkannt wird.

„Diese Entdeckung verbessert unser Verständnis darüber, wie AD-bedingte Pathologien die funktionelle Organisation des Gehirns Jahre vor dem Auftreten einer kognitiven Beeinträchtigung verändern“, sagt Quiroz.

Seit Jahren wissen Forscher, dass Amyloid-β- und Tau-Pathologien, die Kennzeichen von AD, den Tod von Neuronen – den am häufigsten vorkommenden Zellen des Gehirns – verursachen können, was schließlich zu Beeinträchtigungen und Demenz führt. Das Bild ist gemeinfrei

„Diese Ergebnisse sind aufregend, weil sie auch darauf hindeuten, dass fMRI in Zukunft verwendet werden könnte, um Menschen zu identifizieren, die möglicherweise bereits AD-Pathologie in ihrem Gehirn haben und in Zukunft Demenz entwickeln könnten, obwohl noch weitere Forschung erforderlich ist.“

Die Forscher hoffen, dass diese Erkenntnis präklinischen und klinischen Studien für Alzheimer, insbesondere solchen zur Krankheitsprävention, ein gewisses Maß an Dringlichkeit und Bedeutung verleiht.

Quiroz fügt hinzu: „Wir wissen jetzt, dass viele Dinge in den Gehirnen von AD-Risikopatienten passieren, noch bevor Anzeichen einer Gedächtnisstörung auftreten, und wir hoffen, dass Erkenntnisse wie diese unser Verständnis der präklinischen AD verbessern und dazu beitragen können, diese auszuwählen wer würde am meisten von der Teilnahme an klinischen Studien profitieren.”

Jorge Sepulcre ist Co-Senior-Autor. Die Finanzierung dieser Forschung wurde durch Auszeichnungen der National Institutes of Health, ein Stipendium der Alzheimer’s Association, das Massachusetts General Hospital Executive Committee on ECOR Research und einen MGH Research Scholar Award bereitgestellt.

Über diese Neuigkeiten aus der Alzheimer-Forschung

Autor: Michael Morrison
Quelle: Massengeneral
Kontakt: Michael Morrison – Massengeneral
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Ursprüngliche Forschung: Geschlossener Zugang.
Amyloid-β- und Tau-Pathologien beziehen sich auf ausgeprägte Dyskonnektomien im Gehirn bei der präklinischen autosomal-dominanten Alzheimer-Krankheit„Von Yakeel Quiroz et al. PNAS


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Amyloid-β- und Tau-Pathologien beziehen sich auf ausgeprägte Dyskonnektomien im Gehirn bei der präklinischen autosomal-dominanten Alzheimer-Krankheit

Das menschliche Gehirn besteht aus funktionalen Netzwerken, die eine modulare Topologie haben, in der Gehirnregionen in Gemeinschaften organisiert sind, die intern dichte (getrennte) und extern spärliche (integrierte) Subnetzwerke bilden, die kognitiven Funktionen höherer Ordnung zugrunde liegen.

Es wird angenommen, dass sich die Amyloid-β- und Tau-Pathologie bei der präklinischen Alzheimer-Krankheit (AD) über funktionelle Netzwerke ausbreitet und die neuronale Kommunikation stört, was zu einer kognitiven Dysfunktion führt.

Wir verwendeten hochauflösende (Voxel-Ebene) graphbasierte Netzwerkanalysen, um zu testen, ob die In-vivo-Amyloid-β- und Tau-Belastung mit der Segregation und Integration von Gehirnfunktionsverbindungen und episodischem Gedächtnis bei kognitiv nicht beeinträchtigten Trägern von Presenilin-1 E280A verbunden war Es wird erwartet, dass sie im Durchschnitt im Alter von ∼13 Jahren eine früh einsetzende AD-Demenz entwickeln.

Im Vergleich zu Nichtträgern zeigten Mutationsträger eine geringere funktionelle Segregation und Integration in Regionen des posterioren Default-Mode-Netzwerks (DMN), insbesondere im Precuneus, und im retrospenialen Kortex, von dem gezeigt wurde, dass er mediale temporale Regionen und kortikale Regionen des DMN verbindet. Mutationsträger zeigten auch eine stärkere funktionelle Segregation und Integration in Regionen, die mit dem Salienznetzwerk verbunden sind, einschließlich Striatum und Thalamus.

Eine größere Tau-Belastung war mit einer geringeren segregierten und integrierten funktionellen Konnektivität von DMN-Regionen verbunden, insbesondere dem Precuneus und dem medialen präfrontalen Cortex. Die größere Tau-Pathologie wiederum war mit einer stärker getrennten und integrierten funktionellen Konnektivität im retrospenialen Kortex und dem anterioren cingulären Kortex, einem Knotenpunkt des Salienznetzwerks, verbunden.

Diese Ergebnisse erhellen unser Verständnis darüber, wie AD-bedingte Pathologien die funktionelle Architektur des Gehirns im vorklinischen Stadium deutlich verändern, möglicherweise zur Ausbreitung der Pathologie beitragen und letztendlich zu Demenz führen.

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