Das RI-MUHC-Team führt eine Studie durch, um einen neuartigen Mechanismus zu identifizieren, der aggressiven Prostatakrebs antreibt

Diese internationale Forschungszusammenarbeit kann zu einer Veränderung in der klinischen Behandlung von Patienten mit einem aggressiven, tödlichen Prostatakrebs führen

QUELLE: RI-MUHC.

Kürzlich erschienen in Naturkommunikation, stellen Forscher des Forschungsinstituts des McGill University Health Center (RI-MUHC) eine Studie vor, die zu verbesserten klinischen Ergebnissen für Prostatakrebspatienten führen kann, die nicht auf Standardbehandlungen ansprechen. In Zusammenarbeit mit einem internationalen Team von Wissenschaftlern konzentrierte sich die Studie auf die Rolle des onkogenen Transkriptionsfaktors MYC und sein Zusammenspiel mit dem Androgenrezeptor.

Der Forscher David Labbé, PhD (Mitte), die wissenschaftliche Mitarbeiterin und Co-Erstautorin Nadia Boufaied, PhD (dritte von links) und Auszubildende im Labbé-Labor sind Teil des Krebsforschungsprogramms am Forschungsinstitut des McGill University Health Center . (Bild mit freundlicher Genehmigung von Karl-Philippe Guérard)

Prostatakrebs ist der am häufigsten diagnostizierte Krebs bei kanadischen Männern, mit geschätzten 24.600 diagnostizierten Männern im Jahr 2022. Obwohl die meisten Männer mit Prostatakrebs ihre Krankheit erfolgreich behandeln, sterben jedes Jahr etwa 4.600 kanadische Männer an Prostatakrebs, was ihn zur dritthäufigsten Ursache macht krebsbedingter Todesfälle bei Männern.

Das Ziel dieser Studie war es, Einblicke in molekulare Faktoren zu gewinnen, die die Entstehung von Prostatakrebs und das anschließende Fortschreiten zu metastasierendem Krebs vorantreiben, für den die therapeutischen Möglichkeiten derzeit begrenzt sind. Das Team konzentrierte sich auf ein Protein namens „MYC“, einen onkogenen Transkriptionsfaktor. Normalerweise reguliert MYC die Expression bestimmter Gene, aber bei Prostatakrebs wird dieses Protein oft anormal überexprimiert. Die anschließende Umprogrammierung zellulärer Programme treibt das Fortschreiten der Krankheit voran.

„MYC ist wie ein eigenwilliger Dirigent in einem Orchester. Wenn seine Expression fehlreguliert ist, kann es immer noch Prostatazellen dazu bringen, eine Melodie zu spielen. Das einzige Problem ist, dass dies nicht mehr die Melodie auf dem Programm ist“, sagt er David Labbe, PhDNachwuchswissenschaftler in der Krebsforschungsprogramm am RI – MUHC und Assistenzprofessor und William Dawson Scholar an der McGill University, der diese Studie gemeinsam mit Forschern am Dana-Farber Cancer Institute leitete.

Androgene sind männliche Sexualhormone, die das Wachstum von Prostatatumoren unterstützen, erklärt er. Medikamente, die als Androgenrezeptor-Signalisierungshemmer bekannt sind, blockieren die Aktivierung des Androgenrezeptors durch Androgene und unterdrücken erfolgreich das Tumorwachstum, jedoch nicht bei allen Patienten.

„Obwohl sowohl MYC als auch der Androgenrezeptor für die Ätiologie von Prostatakrebs von zentraler Bedeutung sind, wussten wir überraschenderweise sehr wenig über ihr Zusammenspiel“, fügt Labbé hinzu.

Um diese Frage zu untersuchen, setzten die Forscher Einzelzelltechnologien ein, um die Expression von etwa 20.000 Genen aus Tausenden von einzelnen Zellen abzubilden, und verwendeten ein gentechnisch verändertes Mausmodell von Prostatakrebs. Sie entdeckten, dass bei einer Überexpression des MYC-Proteins die Expression von Genen, die vom Androgenrezeptor gesteuert werden, in Prostatazellen abgeschaltet wird. Durch eine Reihe von Sequenzierungstechnologien der nächsten Generation und bioinformatischen Analysen identifizierte das Forschungsteam auch die molekularen Grundlagen dieses Phänomens.

“In technischer Hinsicht sehen wir das selektive Anhalten der RNA-Polymerase II an Androgenrezeptor-kontrollierten Genen, wodurch im Grunde verhindert wird, dass das Androgenrezeptorprogramm von Musikern gespielt wird”, erklärt Nadia Boufaied, PhD, wissenschaftliche Mitarbeiterin im Labor von David Labbé. „Allgemeiner ausgedrückt bedeutet dies, dass nicht mehr der Androgenrezeptor das Wachstum von Prostatakrebs steuert. Vielmehr hat MYC übernommen.“

Der Eckpfeiler der Behandlung von Prostatakrebs ist, dass der Androgenrezeptor die Kontrolle hat. Aus diesem Grund werden Medikamente wie Androgenrezeptor-Signalisierungshemmer zur Behandlung von Prostatakrebs eingesetzt. Die dringende Frage, mit der sich die Forscher als nächstes befassten, war, wenn MYC übernommen hat, wird die Reaktion der Patienten auf aktuelle Therapien beeinflusst?

Unter Verwendung mehrerer Datensätze sowohl molekularer als auch klinischer Daten von 1.418 Patienten fand das Team heraus, dass diese Patienten, nachdem MYC das Androgenrezeptorprogramm übernommen hatte, mit größerer Wahrscheinlichkeit zu metastasierendem, kastrationsresistentem Prostatakrebs übergingen. Diese Patienten sprachen auch mit größerer Wahrscheinlichkeit nicht auf die Behandlung mit Inhibitoren der Androgenrezeptor-Signalübertragung an und erlagen mit größerer Wahrscheinlichkeit ihrer Krankheit.

„Zusammen mit anderen jüngsten Fortschritten auf diesem Gebiet geben unsere Ergebnisse Hoffnung, dass Prostatakrebspatienten von präzisionsonkologischen Ansätzen profitieren könnten, um einen signifikanten therapeutischen Nutzen bei der Behandlung von aggressivem Prostatakrebs zu erzielen, der durch MYC-Dysregulation gekennzeichnet ist“, sagt David Labbé.

Während die Ausrichtung auf MYC etwas ist, das Forscher seit Jahrzehnten erfolglos versucht haben, ist David Labbés 2019 Naturkommunikation Veröffentlichung zeigten, dass eine diätetische Intervention zur Reduzierung des Konsums gesättigter Fette ein mögliches Mittel ist, um das MYC-Transkriptionsprogramm zu dämpfen und möglicherweise die Wirksamkeit von Behandlungen wie Androgenrezeptor-Signalisierungshemmern für Patienten zu erhöhen, die auf Standardbehandlungen nicht ansprechen.

„In den kommenden Jahren werden weitere Arbeiten erforderlich sein, um den besten Weg für die Umsetzung dieser Erkenntnisse in die klinische Praxis zu definieren, aber wir hoffen, dass in dieser Ära der personalisierten Medizin die Behandlung dieser Patienten bald entsprechend angepasst werden kann“, schließt Labbé.

Über das Studium:

Lesen Sie die Veröffentlichung in Naturkommunikation.

Neben Nadia Boufaied, Co-Erstautorin dieser Studie, beteiligen sich Tarek Hallal, Anna de Polo, Walaa Alahmadi und Janie Larocque vom Labbé-Labor.

Die Autoren danken der Cancer Research Society, der Prostate Cancer Foundation, den Funds de Recherche du Québec – Santé und den Canadian Institutes of Health Research sowie vielen anderen Organisationen, die in der Originalveröffentlichung aufgeführt sind, für die Unterstützung. Das Labbé-Labor ist auch dankbar für die Unterstützung durch die McGill University Health Center Foundation und die Montreal General Hospital Foundation.

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