Beginnt Autismus im Mutterleib?

Zusammenfassung: Forscher fanden heraus, dass idiopathischer Autismus als Folge von epigenetischen Anomalien in hämatopoetischen Zellen während der fötalen Entwicklung auftritt, was zu einer Dysregulation des Immunsystems im Gehirn und Darm führt.

Quelle: Kobe-Universität

Autismus (Autismus-Spektrum-Störung) ist eine entwicklungsneurologische Störung, die trotz der rasant steigenden Zahl von Patienten noch weitgehend unerforscht ist. Immunanomalien, die heute als Ursache vieler Krankheiten gelten, spielen ebenfalls eine wichtige Rolle bei der Entstehung von Autismus.

Hirnentzündungen und Störungen des peripheren Immunsystems werden bei Autisten häufig beobachtet. Darüber hinaus gehen Immunanomalien mit Anomalien in der Darmmikrobiota einher, von der angenommen wird, dass sie über die Gehirn-Darm-Achse auch an der Pathogenese der Krankheit beteiligt ist.

Die wesentlichen Mechanismen hinter diesen Immunanomalien müssen jedoch noch aufgeklärt werden.

Angesichts der kritischen Entwicklungsstadien von Immuninsulten und der umfassenden Beteiligung des Immunsystems an der Entwicklung von Autismus stellte das Forschungsteam die Hypothese auf, dass der weit verbreiteten Immundysregulation eine gemeinsame Ätiologie zugrunde liegt und ihren Ursprung in verschiedenen Arten von Vorläuferzellen hat.

Die Analyse konzentrierte sich auf die hämatopoetischen Zellen, aus denen Immunzellen stammen, sowie auf den Dottersack (YS) und die Aorta-Gonade-Mesonephros (AGM), die während des fötalen Stadiums an der Hämatopoese beteiligt sind.

Diese Ergebnisse suchen nach einem gemeinsamen Vorfahren von Entzündungen im Gehirn und Anomalien im peripheren Immunsystem. In dieser Studie wurden BTBR-Mäuse als idiopathisches Modell für Autismus verwendet.

Studienergebnisse

Einzelzell-RNA-Sequenzierung (sc-RNA seq) von BTBR-Mäusen verfolgte den Ursprung von Immunanomalien bis in die embryonalen Stadien des Dottersacks (YS) und der Aorta-Gonade-Mesonephros (AGM) und identifizierte Makrophagen (Mikroglia) und periphere differenzierte Immunzellen.

Definitive Hämatopoese in YS- und AGM-Analysen auf Einzelzellebene identifizierte erfolgreich pathologische Mechanismen auf molekularer Ebene innerhalb seltener Vorläuferzellen in den frühen Stadien der Entwicklung. Wir fanden nämlich einen gemeinsamen Mechanismus der Transkriptionsregulation durch HDAC1, eine Histon-Deacetylase, die diesen Pathologien zugrunde liegt.

Wir haben auch gezeigt, dass die Manipulation epigenetischer Mechanismen während bestimmter Entwicklungsstadien Immunanomalien im Gehirn und in peripheren Geweben wiederherstellen kann. Wir haben nämlich die Histon-Deacetylase HDAC1 als gemeinsamen Mechanismus identifiziert.

Die Verabreichung von Inhibitoren dieses Histons (Natriumbutyrat oder Romidepsin) während des fötalen Stadiums bei BTBR-Mäusen unterdrückte erhöhte entzündliche Zytokine und Mikroglia-Aktivierung.

Die Ergebnisse der Studie zeigten, dass es bei Autismus Immunanomalien gibt, die im Gehirn und im Darm zu sehen sind. Das Bild ist gemeinfrei

Wir haben ferner gezeigt, dass eine dysregulierte Immunität die Darmdysbiose bestimmter Profile in autistischen Modellmäusen bestimmen kann, was die potenziellen Biomarker von Treg und Darmdysbiose zu einem Mittel macht, um den immundysregulierten ASD-Subtyp zu kategorisieren.

Aus dem Obigen geht hervor, dass die bei Autismus beobachteten Anomalien im Gehirn und in den peripheren Organen (wie dem Darm) durch epigenetische Anomalien in der hämatopoetischen Stammzelllinie, dem Vorfahren der Immunzellen, verursacht werden.

Perspektiven

Unsere Ergebnisse liefern nicht nur das fehlende Teil, um das langjährige Rätsel der systemischen Immundysregulation bei Autismus zu lösen, sondern weisen auch auf die Rolle der epigenetischen Störung als gemeinsame Ätiologie zwischen verschiedenen Autismusmodellen umweltbedingter Risikofaktoren hin.

Um in Zukunft eine Präzisionsmedizin für ASD zu entwickeln, ist die ASD-Subtypisierung gemäß dem Pathogenesemechanismus ein wichtiger erster Schritt, um die Heterogenität von ASD aufzulösen und einen neuen Weg für die ASD-Behandlung zu eröffnen.

Über diese Neuigkeiten aus der Autismusforschung

Autor: Wahrheit Townsend
Quelle: Kobe-Universität
Kontakt: Verity Townsend – Universität Kobe
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Ursprüngliche Forschung: Uneingeschränkter Zugang.
Ein gemeinsamer epigenetischer Mechanismus über verschiedene zelluläre Ursprünge hinweg liegt der systemischen Immundysregulation in einem idiopathischen Autismus-Mausmodell zugrunde„Von Toru Takumi et al. Molekulare Psychiatrie


Abstrakt

Siehe auch

Dies zeigt den Umriss eines Kopfes und ein Fragezeichen

Ein gemeinsamer epigenetischer Mechanismus über verschiedene zelluläre Ursprünge hinweg liegt der systemischen Immundysregulation in einem idiopathischen Autismus-Mausmodell zugrunde

Immundysregulation spielt eine Schlüsselrolle in der Pathogenese von Autismus. Veränderungen auf systemischer Ebene, von Hirnentzündungen bis hin zu Störungen des angeborenen/adaptiven Immunsystems in der Peripherie, werden häufig bei Patienten mit Autismus beobachtet; Die intrinsischen Mechanismen dahinter bleiben jedoch schwer fassbar.

Wir gehen davon aus, dass eine gemeinsame Ätiologie in Vorläufern verschiedener Typen der zugrunde liegenden weit verbreiteten Immundysregulation liegen könnte. Durch Einzelzell-RNA-Sequenzierung (sc-RNA seq) verfolgen wir die Entwicklungsursprünge der Immundysregulation in einem Mausmodell des idiopathischen Autismus.

Es wurde festgestellt, dass sowohl in Aorta-Gonaden-Mesonephros (AGM) als auch in Dottersack (YS)-Vorläufern die Dysregulation der HDAC1-vermittelten epigenetischen Maschinerie die definitive Hämatopoese während der Embryogenese verändert und die Expression des AP-1-Komplexes für die Mikroglia-Entwicklung herunterreguliert.

In der Folge führen diese Veränderungen zu einer Dysregulation des Immunsystems, was zu Darmdysbiose und hyperaktiven Mikroglia im Gehirn führt.

Wir bestätigen ferner, dass fehlregulierte Immunprofile mit einer spezifischen Mikrobiota-Zusammensetzung assoziiert sind, die als Biomarker zur Identifizierung von Autismus von immun-dysregulierten Subtypen dienen kann.

Unsere Ergebnisse verdeutlichen einen gemeinsamen Mechanismus für den Ursprung der Immundysregulation vom Gehirn zum Darm bei Autismus und liefern neue Einblicke in die Analyse der Heterogenität von Autismus sowie das therapeutische Potenzial, auf immundysregulierte Autismus-Subtypen abzuzielen.

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