Beginnt Autismus im Mutterleib? Forschungsdurchbruch kann zu neuen Behandlungsstrategien führen

Eine internationale Forschungsgruppe unter der Leitung von Professor Toru Takumi (Senior Visiting Scientist, RIKEN Center for Biosystems Dynamics Research) und der Forscherin Chia-wen Lin von der Kobe University Graduate School of Medicine hat diesen idiopathischen Autismus gezeigt[1] ist epigenetisch bedingt[2] Anomalien in hämatopoetischen Zellen während der fötalen Entwicklung, die zu einer Fehlregulation des Immunsystems im Gehirn und Darm führen. Die Ergebnisse der Studie zeigten, dass es bei Autismus Immunanomalien gibt, die im Gehirn und im Darm zu sehen sind.

Es ist zu hoffen, dass eine weitere Klassifizierung der Pathophysiologie von Autismus zur Schaffung neuer Behandlungsstrategien für Autismus und andere neurologische Entwicklungsstörungen führen wird.[3]

Die Ergebnisse dieser Forschung werden in der Zeitschrift veröffentlicht[6]Molekulare Psychiatrie am Montag, den 02.05.2022.

Einzelzell-RNA-Seq-Analyse von AGM

Abbildung 1. a: Experimentelles Schema. Zellen werden aus dem fötalen Dottersack und AGM isoliert und ihre Transkripte werden durch Sequenzierung der nächsten Generation sequenziert. b: Zellgruppen aus der Einzelzellanalyse von AGM-Vorläuferzellen sind gezeigt. c: Heatmap der Top 10 der angereicherten Gene in den drei Zellgruppen (6, 12, 17) in b. d: Genanreicherungsanalyse basierend auf dem Protein-Protein-Internetzwerk von RUNX1, einem Transkriptionsfaktor, der für den Endothel-zu-Hämatopoetik-Übergang (EHT) essentiell ist, bei dem vaskuläre Endothelzellen zu hämatopoetischen Stammzellen führen. Quelle: Abbildung abgeleitet aus dem in Molecular Psychiatry (2022) veröffentlichten Artikel (DOI: 10.1038 / s41380-022-01566-y)

Hauptpunkte

  • Bei BTBR-Mäusen[4]einem Tiermodell für Autismus, identifizierten wir HDAC1[5] als Ätiologie von Immunanomalien durch Einzeller RNA
Ribonucleic acid (RNA) is a polymeric molecule similar to DNA that is essential in various biological roles in coding, decoding, regulation and expression of genes. Both are nucleic acids, but unlike DNA, RNA is single-stranded. An RNA strand has a backbone made of alternating sugar (ribose) and phosphate groups. Attached to each sugar is one of four bases—adenine (A), uracil (U), cytosine (C), or guanine (G). Different types of RNA exist in the cell: messenger RNA (mRNA), ribosomal RNA (rRNA), and transfer RNA (tRNA).

” data-gt-translate-attributes=”[{” attribute=””>RNS-seq Analyse der Hauptversammlung[7] Blutzellen Zellen.

  • Einzelzell-RNA-seq-Analyse von Dottersack[8] hämatopoetische Zellen identifizierten auch HDAC1 als Ätiologie der Mikroglia[9] Entwicklungsstörungen.
  • Die Regulierung der HDAC-Aktivität während des fötalen Stadiums verbesserte die Entzündung im Gehirn und die Immundysregulation bei BTBR-Mäusen.
  • Wir fanden heraus, dass Veränderungen im Darmmilieu, insbesondere im Immunsystem, zu Anomalien in der Darmmikrobiota führen[10] von BTBR-Mäusen.
  • Einzelzell-RNA-Seq-Analyse von Dottersäcken

    Abbildung 2. a: Zellgruppen aus der Einzelzellanalyse von Dottersäcken. b: Heatmap der Top-10-Gene, angereichert in den fünf Zellgruppen in a. c: Protein-Protein-Wechselwirkung von PU.1, einem Transkriptionsfaktor, der für die Entwicklung von Mikroglia wichtig ist. Netzwerkbasierte Genanreicherungsanalyse. Quelle: Abbildung abgeleitet aus dem in Molecular Psychiatry (2022) veröffentlichten Artikel (DOI: 10.1038 / s41380-022-01566-y)

    Forschungshintergrund

    Autismus (Autismus-Spektrum-Störung) ist eine entwicklungsneurologische Störung, die trotz der rasant steigenden Zahl von Patienten noch weitgehend unerforscht ist. Immunanomalien, die heute als Ursache vieler Krankheiten gelten, spielen ebenfalls eine wichtige Rolle bei der Entstehung von Autismus. Hirnentzündungen und Störungen des peripheren Immunsystems werden bei Autisten häufig beobachtet. Darüber hinaus gehen Immunanomalien mit Anomalien in der Darmmikrobiota einher, von der angenommen wird, dass sie über die Gehirn-Darm-Achse auch an der Pathogenese der Krankheit beteiligt ist[11]. Die wesentlichen Mechanismen hinter diesen Immunanomalien müssen jedoch noch aufgeklärt werden.

    Angesichts der kritischen Entwicklungsstadien von Immuninsulten und der umfassenden Beteiligung des Immunsystems an der Entwicklung von Autismus stellte das Forschungsteam die Hypothese auf, dass der weit verbreiteten Immundysregulation eine gemeinsame Ätiologie zugrunde liegt und ihren Ursprung in verschiedenen Arten von Vorläuferzellen hat. Die Analyse konzentrierte sich auf die hämatopoetischen Zellen, aus denen Immunzellen stammen, sowie auf den Dottersack (YS) und die Aorta-Gonade-Mesonephros (AGM), die während des fötalen Stadiums an der Hämatopoese beteiligt sind. Diese Ergebnisse suchen nach einem gemeinsamen Vorfahren von Entzündungen im Gehirn und Anomalien im peripheren Immunsystem. In dieser Studie wurden BTBR-Mäuse als idiopathisches Modell für Autismus verwendet.

    Embryonale Inhibitoren

    Abbildung 3. a: Inhibitoren, Natriumbutyrat (SB) oder Romidepsin (Rd), verabreicht an embryonalen Tagen 8,5 und 10,5, dem Beginn der primären Hämatopoese im Dottersack bzw. AGM, wurden mit der Kontrollgruppe mit Kochsalzlösung (en) verglichen. b: Im BTBR-Gehirn wurden entzündliche Zytokine (Il6, Ccl2, Il1b, Ifnb) supprimiert. c: Marker aktivierter Mikroglia (Cd68, Fcgr1) wurden unterdrückt. Quelle: Abbildung abgeleitet aus dem in Molecular Psychiatry (2022) veröffentlichten Artikel (DOI: 10.1038 / s41380-022-01566-y)

    Studienergebnisse

    Einzelzell-RNA-Sequenzierung (sc-RNA seq) von BTBR-Mäusen verfolgte den Ursprung von Immunanomalien bis in die embryonalen Stadien des Dottersacks (YS) und der Aorta-Gonade-Mesonephros (AGM) und identifizierte Makrophagen (Mikroglia) und periphere differenzierte Immunzellen. Definitive Hämatopoese[12] in YS- und AGM-Analysen auf Einzelzellebene identifizierten erfolgreich pathologische Mechanismen auf molekularer Ebene innerhalb seltener Vorläuferzellen in den frühen Stadien der Entwicklung. Wir fanden nämlich einen gemeinsamen Mechanismus der Transkriptionsregulation durch HDAC1, eine Histon-Deacetylase, die diesen Pathologien zugrunde liegt (Abbildungen 1 und 2).

    Wir haben auch gezeigt, dass die Manipulation epigenetischer Mechanismen während bestimmter Entwicklungsstadien Immunanomalien im Gehirn und in peripheren Geweben wiederherstellen kann. Wir haben nämlich die Histon-Deacetylase HDAC1 als gemeinsamen Mechanismus identifiziert. Die Verabreichung von Inhibitoren dieses Histons (Natriumbutyrat oder Romidepsin) während des fötalen Stadiums bei BTBR-Mäusen unterdrückte erhöhte entzündliche Zytokine[13] und Mikroglia-Aktivierung (Abbildung 3).

    Transkriptionsrepression durch Förderung von HDAC1

    Abbildung 4. Transkriptionsrepression durch Förderung der Histon-Deacetylase 1 (HDAC1) beeinflusst den Prozess von vaskulären Endothelzellen zur Produktion von hämatopoetischen Stammzellen (EHT). Erythroide/myeloische Vorläuferzellen (EMP) im Dottersack (Dottersack) aktivieren Mikroglia und beeinflussen Entzündungen im Gehirn; Prä-HSC in AGM differenzieren im Knochenmark (BM); und das veränderte Immunsystem wirkt sich auf die Darmmikrobiota aus. Quelle: Abbildung abgeleitet aus dem in Molecular Psychiatry (2022) veröffentlichten Artikel (DOI: 10.1038 / s41380-022-01566-y)

    Wir haben ferner gezeigt, dass eine dysregulierte Immunität die Darmdysbiose bestimmter Profile in autistischen Modellmäusen bestimmen kann, was die potenziellen Biomarker von Treg und Darmdysbiose zu einem Mittel macht, um den immundysregulierten ASD-Subtyp zu kategorisieren.

    Aus dem Obigen geht hervor, dass die bei Autismus beobachteten Anomalien im Gehirn und in peripheren Organen (wie dem Darm) durch epigenetische Anomalien in der hämatopoetischen Stammzelllinie, dem Vorfahren der Immunzellen, verursacht werden (Abbildung 4).

    Perspektiven

    Unsere Ergebnisse liefern nicht nur das fehlende Teil, um das langjährige Rätsel der systemischen Immundysregulation bei Autismus zu lösen, sondern weisen auch auf die Rolle der epigenetischen Störung als gemeinsame Ätiologie zwischen verschiedenen Autismus-Modellen umweltbedingter Risikofaktoren hin. Um in Zukunft eine Präzisionsmedizin für ASD zu entwickeln, ist die ASD-Subtypisierung gemäß dem Pathogenesemechanismus ein wichtiger erster Schritt, um die Heterogenität von ASD aufzulösen und einen neuen Weg für die ASD-Behandlung zu eröffnen.

    Glossare

    1. Idiopathischer Autismus: Autismus gilt als multifaktorielle Störung, die durch genetische und umweltbedingte Faktoren verursacht werden kann. Es versteht sich, dass genetische Faktoren wie genetische und genomische Anomalien Autismus verursachen können, jedoch gibt es immer noch viele Fälle von Autismus, bei denen die Ursache unbekannt ist. Autismus, bei dem die Ursache nicht angegeben werden kann (einschließlich Umweltfaktoren), wird als idiopathischer Autismus bezeichnet.
    2. Epigenetik: Die Untersuchung von Vererbungsmustern, die die Funktionsweise von Genen beeinflussen, aber keine Veränderungen an der Genese beinhalten[{” attribute=””>DNA sequence. Even though the information in the genome remains the same, biological mechanisms such as DNA methylation and chemical modification of histone proteins can alter genetic expression.
    3. Neurodevelopmental disorder: Previously called developmental disorders, this is a disorder that occurs in relation to a functional problem with the brain.
    4. BTBR mouse: A type of congenic mouse. From analysis of the systemic behavior of this line of mice, it has been reported that BTBR mouse behavior is the closest to autistic behavior. Therefore, it is known as the idiopathic autism mouse model.
    5. HDAC1:Histone deacetylase 1 regulates gene expression by modifying histone proteins.
    6. Single-cell RNA-seq: A method of comprehensively investigating the qualitative and quantitative aspects of all mRNA present in individual cells using a next generation sequencer. By combining this with statistical analysis methods such as dimension reduction, it is possible to classify cells based on their genetic expression, and estimate the cell state. Furthermore, performing pseudo-temporal ordering analysis based on changes in the gene expression profile allows for the depiction of the fibers in the cellular state that accompanies development.
    7. AGM: The Aorta-gonad-mesonephros (AGM) region is a hematopoietic site within the fetus (i.e. where cellular components of the fetus’s blood are formed).
    8. Yolk sac: During pregnancy the sac, which is a membrane that surrounds the egg yolk, is also a hematopoietic site (primary hematopoiesis).
    9. Microglia: A type of glial cell in the central nervous system responsible for the central immune system. Microglia are also called the resident macrophages of the central nervous system. Unlike other glial cells (such as astrocytes and oligodendrocytes), microglia originate from yolk sac-derived precursor cells.
    10. Intestinal microbiota: clusters of bacteria in the gut that are also called intestinal flora. Recent research advancements using a next-generation sequencer to analyze the metagenome of gut bacteria have shown links to various disorders including autism.
    11. Brain-gut axis: The relationship between the brain and the gut, also called the brain-gut connection. Two-way communication occurs between the brain and gut through mediums such as the autonomic nervous system and humoral factors (e.g. hormones and cytokines). Recently, this two-way communication system between the gut microbiome (microbiota) and the brain has received much attention.
    12. Definitive hematopoiesis: During the fetal period, hematopoiesis begins in the yolk sac with primary hematopoiesis and then secondary hematopoiesis occurs in the AGM region. Subsequent hematopoiesis during the fetal period occurs in the liver and lastly in the bone marrow. Hematopoiesis continues throughout a person’s life with bone marrow as the main site of this process.
    13. Inflammatory cytokine: A signaling molecule secreted by the immune cells, it causes inflammation.

    Reference: “A common epigenetic mechanism across different cellular origins underlies systemic immune dysregulation in an idiopathic autism mouse model” by Chia-Wen Lin, Dian E. Septyaningtrias, Hsu-Wen Chao, Mikiko Konda, Koji Atarashi, Kozue Takeshita, Kota Tamada, Jun Nomura, Yohei Sasagawa, Kaori Tanaka, Itoshi Nikaido, Kenya Honda, Thomas J. McHugh and Toru Takumi, 2 May 2022, Molecular Psychiatry.
    DOI: 10.1038/s41380-022-01566-y

    Acknowledgments

    This research received funding from sources including those listed below:

    • The following grants from the Japan Society for the Promotion of Science (JSPS): Grant-in-Aid for Scientific Research (S).
    • Japan Agency for Medical Research and Development’s Strategic Research Program for Brain Sciences
    • Research grant from the Takeda Science Foundation.

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